Kim S, François E, André T, et al. (2018) Lancet Oncol 19:1094–106 Schéma de chimiothérapie associant docétaxel, cisplatine et fluoro-uracile pour le traitement d’un carcinome épidermoïde anal localement récurrent métastatique ou non résécable (Épitopes HPV02) : une étude multicentrique de phase 2 à bras unique

Docetaxel, Cisplatin, and Fluorouracil Chemotherapy for Metastatic or Unresectable Locally Recurrent Anal Squamous Cell Carcinoma (Epitopes HPV02): a Multicentre, Single-Arm, Phase 2 Study

Service des maladies de l’appareil digestif, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, F-35033 Rennes cedex 09, France

^* e-mail : astrid.lievre@chu-rennes.fr

Résumé

Contexte : L’incidence du carcinome épidermoïde anal a nettement augmenté au cours des dernières décennies. Il n’existe actuellement aucun traitement validé pour le carcinome épidermoïde anal de stade avancé. Par conséquent, nous avons cherché à valider l’activité clinique et l’innocuité de la chimiothérapie à base de docétaxel, de cisplatine et de 5-FU (DCF) chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde anal récurrent, métastatique ou non résécable.

Méthodes : Nous avons mené une étude de phase 2 multicentrique monobras, ayant inclus des patients de 25 CHU, centres de lutte contre le cancer et CHG en France, âgés de 18 ans ou plus atteints d’un carcinome épidermoïde anal métastatique ou récidivant non résécable confirmé histologiquement ; avec un indice de performance de 0 ou 1 ECOG et avec au moins une lésion évaluable selon les critères RECIST (version 1.1). Les patients, naïfs de chimiothérapie, ont reçu soit six cycles de DCF standard (75 mg/m² de docétaxel et 75 mg/m² de cisplatine à j1 et 750 mg/m² par jour de 5-FU pendant cinq jours, toutes les trois semaines), soit huit cycles de DCFmodifié (docétaxel à 40 mg/m² et cisplatine à 40 mg/m² à j1 et 1 200 mg/m² par jour de fluoro-uracile pendant deux jours, toutes les deux semaines), administrés par voie intraveineuse. Le choix entre les schémas standard et modifiés a été recommandé en fonction, mais sans s’y limiter, de l’âge (≤ 75 vs > 75 ans) et de l’indice de performance ECOG (0 vs 1). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur 12 mois après le premier cycle de DCF. Pour que le critère d’évaluation principal soit atteint, au moins 11 (17 %) des 66 patients inclus devaient être en vie sans progression tumorale à 12 mois. Des analyses d’efficacité et de tolérance ont été réalisées dans une population en intention de traiter modifiée, définie comme l’ensemble des patients évaluables pour la progression à 12 mois et qui avaient reçu au moins un cycle de DCF. Cet essai est enregistré à ClinicalTrials.gov, numéro NCT02402842, et les résultats finaux sont présentés ici.

Résultats : Entre le 17 septembre 2014 et le 7 décembre 2016, nous avons inclus 69 patients. Parmi ces patients, trois n’ont pas reçu de DCF. Sur les 66 patients qui ont reçu un traitement, 36 ont reçu le schéma DCF standard, et 30 ont reçu un DCF modifié. Le critère d’évaluation principal a été atteint : 31 (47 %) des 66 patients étaient en vie et sans progression à 12 mois. Vingt-deux (61 %) des 36 patients ayant reçu le schéma DCF standard et 18 (60 %) des 30 patients ayant reçu le DCF modifié ont présenté une progression de la maladie à la date de point. Quarante-six (70 %) des 66 patients ont eu au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 (30 [83 %] sur 36 traités par DCF standard et 16 [53 %] sur 30 traités par DCF modifié). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la neutropénie (15 [23 %], 8 [22 %] pour le DCF standard vs 7 [23 %] pour le DCF modifié), la diarrhée (12 [18 %], 9 [25 %] vs 3 [10 %]), l’asthénie (10 [15 %], 8 [22 %] vs 2 [7 %]), l’anémie (10 [15 %], 6 [17 %] vs 4 [13 %]), la lymphopénie (8 [12 %], 3 [8 %] vs 5 [17 %]), la mucite (7 [11 %], 7 [19 %] vs 0) et les vomissements (7 [11 %], 5 [14 %] vs 2 [7 %]). Aucun effet indésirable non hématologique de grade 4 ni neutropénie fébrile n’a été observé avec le DCF modifié, alors que trois (8 %) effets indésirables non hématologiques de grade 4 et cinq (14 %) neutropénies fébriles ont été rapportés avec du DCF standard. Quatre-vingt-dix-sept événements indésirables graves ont été rapportés (69 chez les patients recevant le DCF standard [61 liés au médicament] et 28 chez ceux ayant reçu le DCF modifié [14 liés au médicament]). Aucun décès lié au traitement n’a été enregistré.

Conclusion : Comparé au DCF standard, le DCF modifié a permis, en première ligne, une réponse durable avec une bonne tolérance chez les patients ayant un carcinome épidermoïde anal métastatique ou récidivant non résécable, avec indice de performance ECOG de 0–1, et pourrait donc être considéré comme un nouveau traitement standard de soins chez ces patients. En raison du risque élevé d’événements indésirables graves, de toxicité sévère et de neutropénie fébrile, le DCF standard ne peut pas être recommandé dans cette situation.

Abstract

Background: The incidence of anal squamous cell carcinoma has been increasing markedly in the past few decades. Currently, there is no validated treatment for advanced-stage anal squamous cell carcinoma. Therefore, we aimed to validate the clinical activity and safety of docetaxel, cisplatin, and fluorouracil (DCF) chemotherapy in patients with metastatic or unresectable locally recurrent anal squamous cell carcinoma.

Methods:We did a multicentre, single-arm, phase 2 study.We recruited patients from 25 academic hospitals, cancer research centres, and community hospitals in France who were aged 18 years or older with histologically confirmed anal squamous cell carcinoma, with metastatic disease or with unresectable local recurrence; an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1; and with at least one evaluable lesion according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1). Chemotherapy-naive patients received either six cycles of standard DCF (75 mg/m² docetaxel and 75 mg/m² cisplatin on day 1 and 750 mg/m² per day of fluorouracil for 5 days, every 3 weeks) or eight cycles of modified DCF (40 mg/m² docetaxel and 40 mg/m² cisplatin on day 1 and 1,200 mg/m² per day of fluorouracil for 2 days, every 2 weeks), which were administered intravenously. The choice between the standard versus modified regimens was recommended based on, but not limited to, age (≤75 years vs > 75 years) and ECOG performance status (0 vs 1). The primary endpoint was investigator-assessed progression-free survival at 12 months from the first DCF cycle; for the primary endpoint to be met, at least 11 (17%) of 66 enrolled patients had to be alive without disease progression at 12 months. Efficacy and safety analyses were done in a modified intention-to-treat population, defined as all patients who were evaluable for progression at 12 months who received at least one cycle of DCF. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT02402842, and the final results are presented here.

Findings: Between Sept 17, 2014 and Dec 7, 2016, we enrolled 69 patients. Of these patients, three did not receive DCF. Of the remaining 66 patients who have received treatment, 36 received the standard DCF regimen and 30 received modified DCF. The primary endpoint was met: 31 (47%) of 66 patients were alive and progression free at 12 months. 22 (61%) of 36 patients who received the standard DCF regimen and 18 (60%) of 30 patients who received the modified DCF regimen had disease progression at data cutoff. 46 (70%) of 66 patients had at least one grade 3–4 adverse event (30 [83%] of 36 in the standard DCF regimen and 16 [53%] of 30 in the modified DCF regimen). The most common grade 3–4 adverse events were neutropenia (15 [23%]; eight [22%] for standard DCF vs seven [23%] for modified DCF), diarrhoea (12 [18%]; nine [25%] vs three [10%]), asthenia (ten [15%]; eight [22%] vs two [7%]), anaemia (ten [15%]; six [17%] vs four [13%]), lymphopenia (eight [12%]; three [8%] vs five [17%]), mucositis (seven [11%]; seven [19%] vs none), and vomiting (seven [11%]; five [14%] vs two [7%]). No grade 4 non-haematological adverse events and febrile neutropenia were observed with modified DCF, whereas three (8%) grade 4 non-haematological adverse events and five (14%) cases of febrile neutropenia were reported with standard DCF. 97 serious adverse events were reported (69 in patients who received the standard DCF regimen [61 drug-related] and 28 in those given the modified DCF regimen [14 drug-related]). No treatment-related deaths were recorded.

Interpretation: Compared with standard DCF, modified DCF provided long-lasting response with good tolerability in patients with metastatic or unresectable locally recurrent anal squamous cell carcinoma with ECOG performance status of 0-1 in the first-line setting, and therefore could be considered as a new standard of care for these patients. Regarding the elevated risk of high-grade and serious adverse events and febrile neutropenia, standard DCF cannot be recommended in this situation.