Galon J, Mlecnik B, Marliot F, et al (2016)Validation of the immunoscore (IM) as a prognostic marker in stage I/II/III colon cancer: results of a worldwide consortium-based analysis of 1,336 patients. J Clin Oncol 34(suppl):abstr 3500

Service de pathologie, Institut régional du cancer de Montpellier, 208 avenue des apothicaires, F-34298 Monptellier cedex  

^* e-mail : frederic.bibeau@icm.unicancer.fr

Résumé

Rationnel : Le rôle pronostique de l'infiltrat lymphocytaire dans le cancer du côlon (CC) est maintenant bien établi. Dans ce cadre, l'immunoscore (IM) a été développé pour quantifier in situ cet infiltrat. Un consortium réunissant 23 centres issus de 17 pays a été créé pour évaluer la possible standardisation de l'IM en pratique clinique. Les patients ont été inclus suivant les critères d'éligibilité suivants : CC de stade I/II/III, absence de traitement néoadjuvant préalable. Mille trois cent trente-six patients inclus dans une série expérimentale puis une série de validation interne ont permis de standardiser la procédure de quantification selon l'IM, en s'appuyant sur la détection immunohistochimie de lymphocytes CD3 et CD8, sur coupes entières de lames digitalisées de CC primitifs. L'analyse statistique a été prédéfinie et réalisée de façon aveugle. Les analyses ont été basées selon le modèle de Cox et stratifiées par centres. Le critère de jugement principal de l'étude était le temps jusqu'à récidive.

Résultats : Le temps de suivi médian était de 5,9 ans. Les caractéristiques des patients étaient les suivantes : hommes 51 %, âge médian 69 ans, stades I/II/III, respectivement 19 %, 56 % et 25 %. Avec une série expérimentale, constituée de patients atteints de CC de stade I/II/III, le temps jusqu'à récidive était plus court chez les 332 patients (48,1 %) présentant un IM bas vs les 358 patients présentant un IM haut (HR [95 % CI], 0,35 [0,23-0,52] ; P<0,0001). Dans la série de validation interne (630 patients), le temps jusqu'à récidive était également plus court chez les 303 patients présentant un IM bas vs les 327 patients présentant un IM haut (HR [95 % CI], 0,54 [0,34-0,84] ; P=0,006). Dans les séries expérimentales et de validation interne, les résultats étaient indépendants de l'âge, du sexe, du stade pTNM et de la localisation de la tumeur. Parmi les patients présentant un CC de stade II, la différence de temps jusqu'à récidive entre ceux ayant un IM bas vs ceux ayant un IM haut était statistiquement significative, tant dans la série expérimentale (HR [95 % CI], 0,27 [0,14-0,51] ; P<0,0001) que la série de validation interne (HR [95 % CI], 0,46 [0,24-0,87] P=0,014). Les résultats en analyse multivariée étaient identiques dans les deux séries (expérimentale HR [95 % CI], 0,28 [0,14-0,54] ; P<0,0001 et de validation interne HR [95 % CI], 0,46 [0,24-0,87] ; P=0,0142). La reproductibilité de l'IM standardisé a été validée entre les différents centres.

Conclusion : Le critère de jugement principal de cette étude internationale concernant l'IM a été atteint. Le temps jusqu'à récidive est significativement plus long au sein des patients atteint de CC stade I/II/III avec un IM élevé. Les IM bas identifient un sous-groupe de patients atteints de CC de stade II à haut risque de récidive.

Abstract

Background : Mounting evidence indicates an enhanced lymphocytic reaction as an informative prognostic indicator in colon cancer (CC). The IM methodology has been defined to quantify the in situ immune infiltrate.

Methods : A Society for Immunotherapy of Cancer-led international consortium of 23 pathology expert centers from 17 countries was initiated to evaluate the standardized IM assay in routine clinical settings. Patient (pt) eligibility criteria were CC Stages I/II/III and no neo-adjuvant treatment. 1336 pts split into a training set (TS) and internal validation set (IVS) were quantified for IM using standardized procedure, immunohistochemistry using CD3 and CD8 antibodies, and quantification using digital pathology on whole slide section of primary CCs. Statistical analysis plan was predefined and all statistical analyses performed by blinded external statisticians. Primary study endpoint was time-to-recurrence (TTR); analyses were by Cox models stratified by enrolling center.

Results : Median recurrent follow-up duration across centers was 5.9 years. Overall pts: 51% male, median age 69 years, 19%/56%/25% stage I/II/III. Among pts with stages I/II/III CC, in the TS TTR was shorter among 332 pts (48.1%) with low-IM CC vs 358 pts with high-IM CC (HR (95% CI), 0.35 (0.23-0.52); P<0.0001). In the IVS (630 pts) TTR was also shorter among 303 pts with low-IM CC vs 327 pts with high-IM CC (HR (95% CI), 0.54 (0.34-0.84); P=0.006). In both groups, results were independent of pt age, sex, tumor stage and sidedness. Among pts with stage II CC, the difference in TTR between low and high-IM was significant both in the TS (HR (95% CI), 0.27 (0.14-0.51); P<0.0001) and in the IVS (HR (95% CI), 0.46 (0.24-0.87) P=0.014); multivariate results similar (TS HR (95% CI), 0.28 (0.14-0.54); P<0.0001 and IVS HR (95% CI), 0.46 (0.24-0.87); P=0.0142)). Reproducibility of the standardized IM assay was validated across centers.

Conclusions : The primary endpoint of the worldwide pre-specified IM study was reached. TTR was significantly longer in pts stages I/II/III with high-IM. Low-IM identified a subgroup of patients with high-risk stage II CC.